近日，哈佛大学Douglas Melton教授的研究团队改进了将多能干细胞转化为产生胰岛素的β细胞的过程，使用生物和物理分离方法来增加样本中β细胞的比例。研究结果发表在《Nature》杂志上，可能会用于改善1型糖尿病患者的β细胞移植。

撰文：木木先生

来源：干细胞者说

近一个世纪以来，重组胰岛素合成和给药方式的进步从根本上降低了糖尿病相关疾病的发病率和死亡率。尽管如此，全世界仍有4亿的病人因糖尿病并发症而遭受着致命的影响，如糖尿病肾病、眼病和神经系统疾病。严格的饮食控制，可以减缓或预防糖尿病并发症的发展。

为了满足机体对胰岛素的需求，患者必须每天摄取胰岛素以保持血糖的正常水平，否则血糖水平持续过高会引发一系列的并发症。除非恢复患者的胰岛功能，不论自体的还是异体移植，否则患者必须一生调整自己的血糖。

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介绍完糖尿病和胰岛素的关系之后，我们来谈谈怎么更好地调控胰岛素分泌。人体胰岛素来源于胰腺，胰腺中起作用的是胰岛，胰岛（pancreatic islets （langerhans）) 是许多大小不等和形状不定的细胞团，散布在胰腺的各处。胰岛中的细胞主要由α细胞，β细胞，δ细胞和pp细胞组成。其中 α细胞占20％，分泌胰高血糖素；β细胞占高达70％，分泌胰岛素；δ细胞占10％，分泌“生长抑素”；pp细胞数量很少，分泌胰多肽。

我们的目标是胰岛素，所以我们的目光牢牢盯住了胰岛 β细胞，就是你了，搔年！当救世主吧。

我们开动脑筋想一想，如果能够让人体内的胰岛β细胞在体外成功培养出来，再把数量搞上去，组建成胰岛军团，再送回人体内的胰腺里，让它们分泌更多的胰岛素，那就可以不需要每天注射胰岛素了。

这是个好主意，细胞生物学家们不仅动脑还擅于动手。养细胞犹如养猪，分分钟就搞定。五花八门的分离制备方法如同雨后春笋一样出来了：

• 给体内做药物刺激，让β细胞在胰岛里激活增殖，多分泌胰岛素的。

• 有把β细胞从体内胰岛中分离出来，在体外培养增殖，再送回体内。

• 有把β细胞的祖先——多能干细胞（ESC），在体外大量增殖，诱导分化变成β细胞，再送回体内。

• 还有更神奇的，取一小块皮肤，把正常上皮细胞在体外培养，经诱导分化，将其返老还童变成iPSC，再变成β细胞，再送回体内。

然而，理论是丰满的，现实却是骨感的，这些个方法能够成功产生一些β细胞，但是也会产生许许多多其他类型如α细胞等，养猪养出来一大群野兔子，这是不行的。那么，怎么控制细胞分化乖乖地听话呢？

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提高胰岛β细胞纯度的关键技术

好，下面一位泰斗级大咖科学家要隆重出场啦。他就是来自哈佛大学和HHMI的干细胞研究领域的专家道格拉斯 · 梅尔顿教授（Douglas A.Melton)！梅教授在干细胞诱导分化领域发表重磅文章无数。今年5月，在顶级生物期刊自然（Nature）上再次发表了新成果，报道了能够在体外培养β细胞分化的时候，盯牢α细胞+β细胞，把α细胞+β细胞先单独分离出来，再放在一起形成可用于移植的类似胰岛的结构，这就最牛之处！养猪就要想要养两头乌就要养两头乌，想养乌克兰大白就养乌克兰大白！

Douglas Melton（哈佛大学干细胞研究所创始人之一）

梅教授的思路是这样的：从胚胎干细胞（ES)或者诱导多能干细胞(iPSC)开始着手，一共分六个阶段，先诱导分化成胰腺祖细胞（阶段三），继续诱导产生三种内分泌型细胞和一种外分泌型细胞。

人类胰岛细胞的体外分化及重组。（图片来源：Nature）

梅教授使用单细胞RNA测序技术可以检测每个阶段的细胞分化情况，并且使用单细胞分离和重聚团培养技术把需要的细胞类型分离出来。三种内分泌型细胞中，有一种叫SC-β细胞具有β细胞的特性，而且可以聚团成干细胞诱导的胰岛。这种方法将转化干细胞样本中的β细胞纯度从30%提高到80%。

这项研究意义重大，让我们离胰岛β细胞替代疗法在临床上得以应用更近一步。或许在不久的将来，人类会开启胰岛细胞治疗1型糖尿病的新时代！

回顾往期，路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。我们将持续关注细胞治疗糖尿病，直到糖尿病被治愈的那一天。

参考资料：

[1] Charting cellular identity during human in vitroβ-cell differentiation NatureMay 2019 vol.569

[2]How to make b cells? Current Opinion in Cell Biology 2009, 21:727–732

[3] How to make a functional β-cell Development2013 vol.140, 2472-2483

糖尿病治疗大杀器---胰岛细胞微囊化