首个纳米抗体药物Cablivi获批

继EMA批准之后，2019年2月，FDA批准Cablivi？ (caplacizumab-yhdp)联合血浆置换和免疫抑制治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜 (aTTP)。Cablivi？是FDA批准的首个专门用于治疗aTTP的疗法。预计将会为赛诺菲 (2018年收购Ablynx)带来5~6.5亿美元的收入。

Sheridan C. Nature Biotechnolog 2019， 37.

Caplacizumab靶向血管性血友病因子 (vWF)的A1结构域。vWF是血液中参与止血的一种蛋白质，在aTTP患者中活性增强，从而导致血栓形成、血小板减少症、贫血和广泛的器官损伤，特别是心脏和大脑。Caplacizumab抑制vWF与血小板之间的相互作用，从而减少vWF介导的血小板粘附和血小板消耗。

aTTP是一种危及生命的罕见自身免疫性血液疾病。20世纪70年代出现的血浆置换方法将aTTP的死亡率从90 %降低到10-15 %，但近30年来，aTTP的治疗方法并无任何实质进展。

Cablivi®的批准提供了一种急需的治疗选择，作为现有疗法 (血浆置换和免疫抑制治疗)的补充，将降低现有的护理费用。Cablivi®在审批过程中获得了FDA的快速通道认证和优先审查。

在一项关键性的临床试验 (HERCULES研究)中，caplacizumab联合血浆置换和免疫抑制治疗缩短了血小板的计数反应时间，减少了血浆交换次数。在次要终点中，caplacizumab在aTTP相关死亡、aTTP复发或主要血栓栓塞事件的复合终点显着降低。从长期来看，caplacizumab也可以减少对器官的损伤。

纳米抗体领域领头羊Ablynx

Nanobody (纳米抗体)首先由Ablynx (2018年被赛诺菲收购)开发而成，是一种单域抗体 (Single domain antibody)，来自于骆驼及羊驼体内的一种缺失轻链的重链抗体的可变区片段。Nanobody的主要优点是分子小、稳定性高、易于连接，小尺寸使其易于穿过较深的组织并靶向一些正常IgG抗体难以靶向的表位。

Ablynx基于其纳米抗体平台技术开发了多个候选产品管线，涵盖炎症、血液病、肿瘤免疫等领域，并与多个外部公司达成合作共同开发纳米抗体药物。赛诺菲正是看重了其纳米抗体平台技术，于2018年以48亿美元收购Ablynx，并计划在未来一段时间内每年都推进2~4个纳米抗体的临床应用。

Ablynx拥有约100个专利家族涵盖纳米抗体相关平台技术和候选产品。

首个获批的caplacizumab是一种人源化二价Nanobody，结构为VH-linker-VH片段。

围绕caplacizumab的专利申请

活性成分专利家族

2006年5月，Ablynx以美国临时申请US60/683，474为优先权，递交了涉及靶向vWF纳米抗体的PCT专利申请—PCT/EP2006/004773。

PCT/EP2006/004773进入美国的授权专利为US7807162B2，权利要求1涉及一种蛋白质或多肽，包含SEQ ID NO：98的氨基酸序列，SEQ ID NO：98即为caplacizumab的序列。US7807162B2获得了专利期调整，将于2027年8月到期 (未考虑专利期延长)。

Ablynx继续递交了US7807162B2的延续申请，其中一个获得授权的延续案US8372398B2保护靶向vWF的纳米抗体，限定了纳米抗体的结构组成和CDR序列，其保护范围比母案宽泛些。

PCT/EP2006/004773进入欧洲的授权专利为EP2444424B1，权利要求1涉及一种蛋白或多肽，包含两个VHH、人源化VHH结构域或骆驼VH结构域，所述VHH结合vWF，所述VHH由四个FR结构域和3个CDR结构域组成，并限定了三个CDR的序列。保护范围涵盖caplacizumab。

PCT/EP2006/004773进入中国的专利申请也获得了授权，授权公告号为CN101213214B。

治疗用途专利家族

2015年6月，Ablynx以NL2013007A和US62/030，817为优先权，递交了涉及纳米抗体治疗用途的PCT专利申请PCT/EP2015/063493。

PCT/EP2015/063493进入美国的专利申请US20170210822A1仍处于审查阶段。

Ablynx还于2018年1月的同一天递交了母案US20170210822A1的四个延续申请，均涉及使用包含两个靶向vWF免疫球蛋白单可变结构域的多肽的不同用途。

其中：

US20180155442A1涉及使用包含两个靶向vWF免疫球蛋白单可变结构域的多肽来降低和/或预防vWF相关疾病引起器官损害风险的方法；

US20180155441A1涉及使用包含两个靶向vWF免疫球蛋白单可变结构域的多肽来治疗或预防人体中vWF相关疾病复发（症状）的方法；

US20180155440A1涉及使用包含两个靶向vWF免疫球蛋白单可变结构域的多肽预防人体内vWF相关疾病恶化（症状）的方法；

US20180155443A1涉及一种治疗vWF相关疾病的方法，包括：先进行血浆交换，再施用包含两个靶向vWF免疫球蛋白单可变结构域的多肽。

PCT/EP2015/063493进入欧洲和中国的专利申请 (EP3154569A1和CN106559985A)都处于审查阶段，其中，EP3154569A1目前还有四个分案也处于审查阶段。

PCT/EP2015/063493专利家族预计可将caplacizumab的保护期延长至2035年。该家族涉及到多个的分案或延续案申请，可见Ablynx花费了大量的成本保护这个专利家族。不难想象Ablynx在产品设计初期有意选择了aTTP这一治疗领域，抢占了这一技术空白点，而庞大的专利家族则可以帮助其巩固竞争优势。

制剂专利家族

PCT/EP2014/060107专利家族涉及包含vWF结合剂的制剂。

PCT/EP2014/060107进入美国的授权专利US10035862B2的权利要求1涉及包含vWF结合剂、柠檬酸盐缓冲剂、蔗糖和聚山梨醇酯-80的制剂，限定了各种成分的浓度以及vWF结合剂的序列 (即为caplacizumab)。经过对比可知，权利要求1中限定的制剂配方涵盖了FDA批准的说明书中的制剂配方。

PCT/EP2014/060107进入中国和欧洲也已经获得了授权。这一家族预计最早于2034年到期。

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纳米抗体将会扩展抗体药物家族

纳米抗体作为一类新型的抗体结构，除了具有与传统IgG型抗体不同的优势，还可用于构建双特异性抗体，利用这些优势来探索纳米抗体有趣的新用途将成为一个创新点，并拓展抗体药物的市场空间。

此外，相对于单抗来说，纳米抗体领域的专利保护也将会有更多空间，为新入局者提供更多的机会。