文章主要探讨在 2010 版 GMP 要求下，非最终灭菌无菌制剂车间的工艺设计。分析了非最终灭菌无菌制剂的分类内涵，以冻干粉针剂车间工艺设计为例介绍工艺流程设计、工艺平面布置以及设备选型的方法和思路。结果得到了一个的工艺流程框图以及洁净区域划分图；设计了一个布置合理、满足规范要求的工艺平面布置方案。该方案符合生产工艺流程以及空气洁净度的要求，同时又能有效避免交叉污染；同时分享了一些设备选型方面的心得。

药品的质量安全与人民的生命健康息息相关，无菌药品更属于“高风险”产品。药品生产质量管理规范(GMP)是药品生产和质量管理的基本准则，执行 GMP 是保证药品质量的最基本措施。2010 版 GMP 已于 2011 年 2 月 12 日正式对外发布，并于 2011 年3 月 1 日起施行[1]。

本次 GMP 修订涉及基本要求部分和五个附录(无菌药品、生物制品、血液制品、中药制剂及原料药)，其中 GMP基本要求和无菌药品附录是本次修订的重点[2]。新版 GMP 的修订，带来了一轮无菌制剂车间改造的热潮。我们在非最终灭菌无菌制剂车间的设计过程中积累了一些经验，现结合对 2010版 GMP的理解以及我们的设计实例，探讨非最终灭菌无菌制剂车间的工艺设计。

非最终灭菌无菌制剂

无菌制剂根据生产工艺的不同可以分为最终灭菌无菌制剂以及非最终灭菌无菌制剂。非最终灭菌工艺一般适用于对热不稳定不能采用加热的方法进行灭菌的产品。在最终灭菌工艺中，药品、容器以及密封组件在最终灭菌前的微生物水平已经被控制在一个较低的范围内，药品被密封在容器中并进行最后灭菌后达到无菌要求。而非最终灭菌的产品由于药品在最终进入容器之后不做进一步的灭菌，所以必须保证药品在密封到容器中的每一个操作过程都不被微生物所污染。因此非最终灭菌无菌制剂在生产过程中必须对生产环境进行严格的无菌控制。药品、包装药品的容器以及密封组件也必须经过除菌或者灭菌处理使之达到无菌要求。

常见的非最终灭菌无菌制剂有无菌灌装制剂、无菌分装粉针剂以及冻干粉针剂。这几种剂型生产工艺的主要区别在于生产药品的工艺不同。无菌分装粉针剂药品本身已经达到无菌要求，生产的核心工艺是将无菌药粉在无菌环境中通过分装机填充到已灭菌的容器里面，并立即压塞，轧盖。无菌灌装制剂以及冻干粉针剂则需要在配制药液后通过过滤除菌的方式得到无菌药液，然后再在无菌环境中灌装到已灭菌的容器里面。无菌灌装制剂一般采用灌封一体的技术，然后直接进行轧盖。冻干粉针剂的生产工艺相对其他两种剂型则比较复杂。在产品灌装后，需要先进行半压塞，冷冻干燥后再进行全压塞密封，最后轧盖。

冻干粉针剂车间设计实例

我们曾担任广东一年产量约 3000 万瓶/年的冻干粉针剂车间的工艺设计工作，车间建筑面积约 2500m2，设置搁板总面积为30m2的真空冷冻干燥机两台，配套稳定生产能力为 350 瓶/分钟的洗烘灌封生产联动线一条。

工艺流程设计

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生产工艺

本冻干粉针剂的生产工艺为原料称量后先用注射用水预溶，然后加入活性炭脱色过滤，再用注射用水定容，经粗滤和除菌过滤，灌装半加塞，冻干全加塞后轧盖、灯检、贴签、装盒、装箱得到冻干粉针剂成品。

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生产环境洁净区域

无菌药品生产所需的洁净区分为 A 级高风险操作区、无菌配制和灌装等高风险操作区 A 级区所处的背景 B 级洁净区， 以及无菌药品生产过程中重要程度较低的操作步骤 C 级和 D 级区[3]。在本项目中，无菌过滤、灌装半加塞、冻干都属于高风险操作区，应该选择在 B 级背景下的 A 级中进行。新版 GMP 中规定轧盖前产品应视为处于未完全密封状态，应该在 B 级背景下的 A 级进行，也可“根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素选择在 C 级或 D 级背景下的 A 级送风环境中进行。A 级送风环境应当至少符合 A 级区的静态要求”。在本项目中，由于轧盖设备自带了负压抽铝屑装置，能避免对 B 级区产生影响，于是将轧盖设置在 B 级背景下的 A 级。铝盖、胶塞以及西林瓶属于直接接触药品的包装材料，它们的清洗、灭菌干燥在 D 级中进行。辅料的称量、配制、脱碳以及预过滤则设置在 C 级。

图 1 为冻干粉针制剂生产工艺流程框图以及洁净区域的划分。

图 1 工艺流程框图以及洁净区域划分图

工艺平面布置

在平面布置时应根据所生产的药品特性、生产工艺流程以及生产环境洁净度要求来进行，使上下游操作岗位连续、顺应流程要求，以利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效管理。同时应使人物流路线尽量短截，避免迂回往返。人物流通道要分开设置以最大限度地避免混杂以及交叉污染。原辅材料、中间体、半成品存放区应与生产规模相适应，并尽可能靠近与其相联系的生产区域以减少运输过程中的混杂和污染。动力区域应尽量集中布置并靠近其服务的生产区域。在无菌生产的工艺平面布置中，生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜或以其他方式进入无菌生产区，所以在平面布置时一般都围绕无菌区设置其他相关辅助功能间，在工艺布局时也优先考虑无菌生产区。

图 2 为冻干粉针制剂车间的工艺设备平面布置图。

图2 冻干粉针制剂车间工艺设备平面布置图

该平面布置，主要考虑到以下几点：

(1)围绕无菌区设置其他相关辅助功能间，无菌生产所用的包装材料、容器、设备、工衣通过双扉灭菌柜灭菌后进入无菌生产区，灌装药液以及消毒液除菌过滤后进入。

(2)B 级区是核心区域，所以管理或监控人员应该能够从外部观察到内部的操作。

(3)不同级别的器具设置相应级别的清洗以及存放房间。无菌区所用器具通过传递窗传出后，在 C 级经过清洗机清洗后通过双扉灭菌柜灭菌后传入。 C 级所使用器具在 C 级清洗。器具清洗与器具存放间的设置避免交叉污染，在器具清洗间里面设置器具存放套间。

(4)为避免调炭对 C 级环境的影响，将调炭设置在 D 级。用于脱碳的钛棒也在使用后经传递窗传至 D 级器具粗洗后再传回 C 级精洗。配炭用的容器也传至 D 级清洗。

(5)无菌操作区设置独立的人净系统，并且为了避免退出时微粒和微生物污染更衣区，无菌区的更衣设置退出通道。

主要设备选型

工艺设备选型应根据生产批量选择与之相适应的设备容量。制药设备应结构简单、表面光洁和易于清洁。与物料直接接触的设备内壁，应光滑和平整，并应易于清洗、耐消毒和耐腐蚀。生产无菌药品的设备、容器、工器具等应采用优质低碳不锈钢。主要生产设备的选择优先考虑国内外先进、成熟的设备。

1

冻干机进出料方式

冻干机的进出料方式有人工进出料以及自动进出料方式。采用自动进出料可以有效地避免操作人员对药品的污染，提高工作效率，降低人力成本，而且使得产品风险由随机性风险变为可控性风险，产品质量重现性高，容易验证。本项目冻干机配套固定式自动进出料系统。该系统由进料集成系统(与上游灌装机相集成连接)、自动进料理瓶系统(西林瓶自动嵌套整列)、自动进料过渡桥系统(实现与冻干机内部搁板与外部传输系统精确对接)、自动出料系统(实现西林瓶自动卸载)、出料集成系统(与下游轧盖机相集成连接)、无菌隔离系统以及控制系统组成。

2

隔离系统

人是无菌生产中最大的污染源。使用隔离技术能够最大限度地降低人的影响，并能够大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。 “高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。 ”设置在高污染风险操作区的灌装机、冻干机进出料系统以及轧盖机都设置了开放式限制进入隔离系统(open-RABS)。生产过程中的干扰使用手套箱进入，尽可能地避免污染。胶塞铝盖的出料也在open-RABS 下进行。

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灭菌系统

灭菌是无菌生产的重要手段之一。选择合适的灭菌方法和设备对保证产品质量具有重要意义。新版 GMP 附录 1 第五十九条：无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其他物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其他方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。灭菌系指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去，从而使物品中残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的方法[4]。在非最终灭菌无菌产品的生产中常用的灭菌方法有湿热灭菌法、干热灭菌法以及除菌过滤法。另外，气化过氧化氢灭菌也是一种备受关注的化学气体灭菌方法[5-7]。

在本项目中，进入 B 级区的容器具、洁具和无菌工衣分别采用容积为 0.8m3以及 0.36m3的脉动真空灭菌柜进行灭菌。脉动真空灭菌是在灭菌之前通过真空泵将腔室中的空气抽出，再通入饱和蒸汽进行灭菌。配液系统、灌装药液管道、冻干机内腔以及工艺用水系统采用在线灭菌 SIP 进行灭菌。为保证灭菌效果，过程产生的冷凝水应及时排出。同时，为防止外部气体的侵入，在排水点处设置空气隔断装置。

西林瓶的灭菌采用干热灭菌法。干热灭菌是指利用干热空气杀灭微生物或消除热原物质，用于能受高温、不易被蒸汽穿透的物品的灭菌。隧道式烘箱属于连续式干热灭菌设备，由预热区、灭菌区以及冷却区三段组成。西林瓶的灭菌采用隧道式烘箱进行高温灭菌。隧道式烘箱与洗瓶机、灌装机组成联动线。对于非最终灭菌无菌制剂的生产，过滤除菌经常作为唯一的除菌方法。配制药液通过活性炭除热原后，经过脱炭过滤、预过滤以及两级除菌过滤进行除菌，如图 1。

过滤除菌法是利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去气体或液体中微生物的方法。除菌滤膜孔径一般不超过 0.22μm。滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理，并用高压蒸汽进行灭菌或者在安装后做在线灭菌。更换品种和批次应先清洗滤器，再更换滤芯或滤膜，或直接更换过滤器[8]。在最后一步的除菌过滤之前应采取有效手段尽可能降低产品中的微生物水平。为降低过滤除菌的风险宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。

VHP(气化过氧化氢)灭菌的主要原理是气化过氧化氢生成游离的氢氧基，通过进攻细胞成分，例如脂类，蛋白质和 DNA，从而破坏微生物组织。过氧化氢灭菌可根除细菌、病毒、真菌和芽孢，是一种广谱的微生物灭菌方式[6]。气化过氧化氢应用于传递舱、隔离器、冻干机、生物安全柜、医疗器械、生物培养箱、气闸间和无菌实验室空间等场合成为最常用的生物净化方式之一[7]。过氧化氢灭菌具有干燥、易降解、灭菌时间短，灭菌效果可验证等特点。因此 VHP 传递窗非常适用于非洁净区与洁净区之间、洁净区之间不适用湿热、高温进行灭菌的物品的传递和袋装物料的表面灭菌。本项目中进入 B 级区的纸、笔等小件物品采用了 VHP 无菌传递窗进行传递。

结语

本文仅从工艺流程设计、工艺平面布局以及设备选型来探讨非最终灭菌无菌制剂车间的设计。实际上，公用工程系统尤其是工艺用水系统、压缩空气系统以及纯蒸汽系统对于无菌药品的生产也有至关重要的影响。另外，无菌制剂车间生产环境的控制也很大程度上依赖于良好的空调控制系统，同时也离不开土建、给排水、电气等专业的协同。

作者：李杏花，陈金辉，王润，中国医药集团联合工程有限公司广州分公司

来源：广东化工

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